未來10年，ADCs市場將迎來快速發展期，專業機構預測至2024年ADC市場將達到100億美元。同時，目前有70%-80%的ADC生產為外包，能夠提供ADC藥物共軛服務的合同生產商市場發展空間巨大。
ADC是復雜的分子，選擇合適的靶標、抗體、細胞毒性載荷以及抗體與載荷連接的方式是ADC 安全性和效力的關鍵決定因素。今天我們討論的ADC藥物商業化車間指的是醫藥體系中在中試及產業化生產場所的環節稱謂，需要潔凈環境與專業配套系統相互作用而成。建設ADC商業化生產車間的重點依據則是ADC制備工藝流程。
ADC工藝關鍵點
(1)工藝環節，細胞培養部分是關鍵點，細胞活力密度及培養基配制方法是和細胞培養直接相關的;
(2)純化部分，梯度分離工藝以及過程中穩定性是關鍵點;
(3)制劑部分，規格和批量是關鍵點;
(4)偶聯部分，pH和溫度控制是關鍵點;另外文件和方法轉移等等都需要考慮。
那么問題來了，ADC車間的建設難點應該放在幾種潔凈室/實驗室的緊湊型布局和配套系統聯動上。偶聯與偶聯的純化部分因為使用到了抗體，通常布局在生物實驗室空間內進行;偶聯步驟中小分子投料這一步要在隔離器的環境下進行; 大型ADC藥物中試和產業化車間一般具備多模塊制造單元，抗體原液生產線、偶聯生產線、抗體制劑生產線在建設中要涉及灌裝車間、凍干車間;相對藥物機制還需要全程實現數字化控制生產，對自控系統有既定要求。
因為ADC藥物的復雜構成，生產和質量控制都面臨了較大的挑戰，為確保項目經濟、技術合理性及GMP符合性，CEIDI西遞認為在ADC商業化生產車間裝飾裝修與配套技術建設的方面，有些細節值得深思。
ADC商業化生產車間建設細節
1. 首先是依據制備流程劃分與之匹配的潔凈區域，一般是依據制備流程進行單向流布局，設置A-D四個潔凈區域與相關輔助間。A/B級區域背景換氣次數按60次/小時設計，層流出風風速設計大于0.45米/秒;C級區域換氣次數按照40次/小時設計;D級區域換氣次數按照25次/小時設計。
2. 到商業化階段會使用到的一次性生物反應器均為大容量，潔凈區及潔凈走廊送、回排風口在設計中要達到良好的氣流組織形態。外排風系統調為中+高效的處理方式。
3. 制劑線，水針/凍干粉針/預充針對環境溫濕度要區別設計，在保證藥品的生產工藝要求條件下，粉針濕度控制在45%左右，避免藥品易吸濕而影響質量;注射水針劑對濕度無特殊要求，主要考慮人體舒適，南方控制稍高，北方則稍低。
4. ADC的完整灌裝工藝包括配液、除菌過濾、灌裝(凍干可選)、軋蓋、燈檢、包裝入庫、放行。按照GMP的要求標準中，無菌過程必須在正壓下運行以保護產品。例如一次自動灌裝系統，配備了隔離器、凍干機及自動進出料系統，符合GMP無菌灌裝，該區域設計為B級背景下的A級環境。
5. 空調系統劃分按照潔凈級別設置空調箱。即每個級別要設置對應獨立的空調箱，并將凈化空調與非凈化空調分別設置，同步自控系統要匹配工藝需求。
6. 壓差梯度設計按照GMP 要求，潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應當不低于10 Pa。進入潔凈區的第一個房間設為凈化保護區，壓力為0 Pa~5Pa，第二個房間壓力為15 Pa。相同級別房間壓力依次遞增，使非凈化區至走廊形成由小到大的階梯式壓差梯度。CEIDI西遞建議灌裝間和走廊之間的緩沖間按照下沉式壓差梯度(非階梯式)設計，主要考慮到灌裝區為核心區域，既要保證其壓力最高，免受外部污染，也要保證灌裝時產生的霧滴擴散至C、D 區，潔具間、滅菌間軋蓋間采用相對負壓。
ADC藥物藥理學及毒性學特征復雜，且研發生產集合生物藥、化學藥等多項復雜的研究和分析技術。其制備工藝復雜，且該藥物的生產車間對于環境的要求遠高于生產一般生物制品cGMP車間。之于此類場所建設，EPC一站式集成服務(整體規劃、平面設計、技術方案、施工建設及過程監控、實驗家具及內部技術配套工程一體化)會更能滿足GMP需求，加快生物藥商業量產化進程。歡迎有相關建設需求的企業聯系CEIDI西遞進行咨詢，咨詢熱線：021-62250299，400-666-1693。
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2023-03-03
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